Larazotide : le régulateur des jonctions serrées en essais de phase 3 pour la maladie cœliaque

À des fins informatives uniquement. Cet article ne constitue pas un avis médical. Consultez un professionnel de santé qualifié pour toute décision liée à la santé.

Qu'est-ce que le larazotide ?

L'acétate de larazotide (nom de développement AT-1001) est un octapeptide synthétique conçu pour réguler la fonction des jonctions serrées (JS) de l'épithélium intestinal. Il représente l'une des approches les plus novatrices pour le traitement des maladies gastro-intestinales — plutôt que de supprimer la réponse immunitaire ou de traiter les symptômes, le larazotide s'attaque au mécanisme en amont de la perméabilité intestinale accrue ("intestin perméable") qui initie et perpétue la cascade inflammatoire dans la maladie cœliaque et potentiellement d'autres affections.

Le composé a été développé sur la base des recherches du Dr Alessio Fasano et de ses collègues au Centre de recherche sur la maladie cœliaque de l'Université du Maryland, qui ont découvert la zonuline — une protéine humaine endogène qui module la perméabilité des jonctions serrées. Le larazotide est dérivé du domaine de liaison de la toxine zonula occludens de Vibrio cholerae (Zot), qui imite l'activité d'ouverture des jonctions serrées de la zonuline. En antagonisant de manière compétitive la zonuline au niveau de la jonction serrée, le larazotide empêche l'augmentation de perméabilité qui permet aux peptides de gliadine immunogènes de traverser la barrière intestinale. Pour un contexte plus large sur les peptides de santé intestinale, voir notre guide sur les peptides de santé intestinale.

Mécanisme d'action

Comprendre le mécanisme du larazotide nécessite de comprendre la voie de la zonuline et la biologie des jonctions serrées.

Biologie des jonctions serrées

Les jonctions serrées sont les complexes jonctionnels les plus apicaux entre les cellules épithéliales adjacentes, formant la barrière primaire qui régule le transport paracellulaire à travers l'épithélium intestinal. Elles sont constituées de protéines transmembranaires (claudines, occludine, molécules d'adhésion jonctionnelles) liées à un échafaudage intracellulaire (ZO-1, ZO-2, ZO-3) qui se connecte au cytosquelette d'actine. La perméabilité des jonctions serrées est dynamiquement régulée, s'ouvrant et se fermant en réponse à des signaux physiologiques et pathologiques.

La voie de la zonuline

La zonuline (identifiée comme pré-haptoglobine-2) est le seul modulateur physiologique connu des jonctions serrées intestinales. Lorsque des peptides de gliadine (provenant du gluten de blé) entrent en contact avec l'épithélium intestinal, ils déclenchent la libération de zonuline via l'activation du récepteur CXCR3. La zonuline se lie ensuite à PAR2 (récepteur activé par les protéases 2) et à l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), activant une signalisation intracellulaire qui conduit au désassemblage des jonctions serrées — spécifiquement, la phosphorylation de ZO-1 et de la chaîne légère de la myosine, provoquant la contraction de l'anneau d'actine périjunctionnel et la séparation physique des brins des jonctions serrées.

L'antagonisme compétitif du larazotide

• Compétition réceptorielle : Le larazotide entre en compétition avec la zonuline pour la liaison au site de régulation des jonctions serrées, empêchant la signalisation induite par la zonuline.
• Stabilisation des JS : En bloquant le signal de la zonuline, le larazotide empêche la cascade de phosphorylation qui conduit au désassemblage des jonctions serrées, maintenant l'intégrité de la barrière.
• Action locale : Le larazotide agit à la surface luminale de l'épithélium intestinal et est minimalement absorbé systémiquement, lui conférant un profil de sécurité favorable.
• Exclusion de la gliadine : En maintenant l'intégrité des jonctions serrées, le larazotide empêche le passage paracellulaire des peptides de gliadine immunogènes à travers la barrière intestinale, réduisant l'activation immunitaire chez les patients cœliaques.

Recherche et essais cliniques

Études de phase 1

Les études de sécurité initiales ont démontré que le larazotide était bien toléré par voie orale et avait une absorption systémique minimale. Des études ex vivo utilisant du tissu intestinal dans des chambres de Ussing ont confirmé que le larazotide prévenait les augmentations de la perméabilité intestinale induites par la gliadine.

Essais de phase 2

Plusieurs essais de phase 2 ont été menés chez des patients atteints de maladie cœliaque. Les principales conclusions comprennent :

• Dans une étude de phase 2a (modèle de défi au gluten), le larazotide a réduit les modifications de la perméabilité intestinale et atténué la réponse immunitaire à l'exposition au gluten par rapport au placebo.
• Dans l'étude de phase 2b (CeliAction), les patients cœliaques suivant un régime sans gluten qui ont reçu du larazotide 0,5 mg trois fois par jour ont montré une réduction significative des symptômes (évaluée par l'échelle de notation des symptômes gastro-intestinaux de la maladie cœliaque) et une diminution des niveaux d'anticorps anti-tTG IgA par rapport au placebo.
• Une réponse dose-inversée a été observée — la dose la plus faible (0,5 mg trois fois par jour) était la plus efficace, tandis que les doses plus élevées montraient un bénéfice décroissant, peut-être en raison d'une saturation des récepteurs ou d'effets hors cible à des concentrations plus élevées.

Développement de phase 3

Sur la base des résultats de phase 2, le larazotide a reçu la désignation Fast Track de la FDA pour la maladie cœliaque et a avancé vers des essais de phase 3. Le programme de phase 3 cible les patients atteints de maladie cœliaque symptomatique qui présentent des symptômes persistants malgré l'adhésion à un régime sans gluten — une population estimée à 30 à 50 % des patients cœliaques, pour lesquels aucun traitement pharmacologique approuvé n'existe actuellement.

Au-delà de la maladie cœliaque

La voie de la zonuline et la perméabilité intestinale accrue ont été impliquées dans de nombreuses affections au-delà de la maladie cœliaque, notamment le diabète de type 1, les maladies inflammatoires de l'intestin, le syndrome du côlon irritable, et même des affections neurologiques. Bien que le développement clinique du larazotide se soit concentré sur la maladie cœliaque, la validation réussie de l'approche ciblant les jonctions serrées pourrait ouvrir des voies d'investigation dans d'autres affections liées à la perméabilité.

Sécurité et tolérance

Le larazotide a démontré un excellent profil de sécurité dans plusieurs essais cliniques. Parce que le peptide agit localement au niveau de l'épithélium intestinal avec une absorption systémique minimale, les effets indésirables systémiques sont limités. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les symptômes gastro-intestinaux (nausées, douleurs abdominales) — avec des taux similaires au placebo dans la plupart des études. Aucun effet indésirable grave lié au médicament n'a été rapporté dans le programme d'essais cliniques.

Statut réglementaire

Le larazotide a reçu la désignation Fast Track de la FDA pour le traitement de la maladie cœliaque chez les patients qui sont symptomatiques malgré l'adhésion à un régime sans gluten. Il n'a pas encore reçu l'approbation de la FDA. S'il est approuvé, le larazotide serait le premier traitement pharmacologique de la maladie cœliaque — une affection actuellement gérée exclusivement par l'évitement alimentaire du gluten à vie. Le composé est développé par 9 Meters Biopharma (anciennement Innovate Biopharmaceuticals), qui a acquis l'actif auprès d'Alba Therapeutics.