Larazotide: 셀리악병 3상 임상 시험의 밀착 연접 조절 펩타이드

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Larazotide란?

Larazotide acetate(개발명 AT-1001)는 장 상피 밀착 연접(TJ) 기능을 조절하도록 설계된 합성 옥타펩타이드입니다. 이는 위장관 질환 치료에 대한 가장 새로운 접근법 중 하나를 나타냅니다 — 면역 반응을 억제하거나 증상을 치료하는 것이 아니라, 셀리악병 및 잠재적으로 다른 상태에서 염증 연쇄를 시작하고 지속시키는 증가된 장 투과성("새는 장")의 상위 기전을 다룹니다.

이 화합물은 밀착 연접 투과성을 조절하는 내인성 인간 단백질인 조눌린을 발견한 Maryland 대학교 셀리악 연구 센터의 Alessio Fasano 박사와 동료들의 연구를 기반으로 개발되었습니다. Larazotide는 조눌린의 밀착 연접 개방 활성을 모방하는 Vibrio cholerae 조눌라 오클루덴스 독소(Zot)의 결합 도메인에서 유래합니다. 밀착 연접에서 조눌린과 경쟁적으로 길항함으로써, larazotide는 면역원성 글리아딘 펩타이드가 장 장벽을 통과할 수 있게 하는 투과성 증가를 방지합니다. 장 건강 펩타이드에 대한 광범위한 맥락은 장 건강 펩타이드 가이드를 참조하십시오.

작용 기전

Larazotide의 기전을 이해하려면 조눌린 경로와 밀착 연접 생물학을 이해해야 합니다.

밀착 연접 생물학

밀착 연접은 인접한 상피 세포 사이의 가장 정단부 연접 복합체로, 장 상피 전체에 걸쳐 세포 사이 수송을 조절하는 주요 장벽을 형성합니다. 이들은 세포내 스캐폴드(ZO-1, ZO-2, ZO-3)에 연결된 막 관통 단백질(클라우딘, 오클루딘, 연접 접착 분자)로 구성되며, 이는 액틴 세포골격에 연결됩니다. 밀착 연접 투과성은 생리적 및 병리적 신호에 반응하여 열리고 닫히면서 동적으로 조절됩니다.

조눌린 경로

조눌린(pre-haptoglobin-2로 확인됨)은 장 밀착 연접의 유일하게 알려진 생리적 조절자입니다. 밀 글루텐의 글리아딘 펩타이드가 장 상피에 접촉하면 CXCR3 수용체 활성화를 통해 조눌린 방출을 유발합니다. 조눌린은 PAR2 및 EGFR에 결합하여 세포내 신호 전달을 활성화하고 밀착 연접 분해 — 구체적으로 ZO-1 및 미오신 경쇄 인산화, 연접 주위 액틴 고리 수축, 밀착 연접 가닥의 물리적 분리 — 로 이어집니다.

Larazotide의 경쟁적 길항

• 수용체 경쟁: Larazotide는 밀착 연접 조절 부위에서 조눌린과 경쟁하여 조눌린 유도 신호 전달을 방지합니다.
• TJ 안정화: 조눌린 신호를 차단함으로써 larazotide는 밀착 연접 분해로 이어지는 인산화 연쇄를 방지하여 장벽 무결성을 유지합니다.
• 국소 작용: Larazotide는 장 상피의 내강 표면에 작용하며 전신 흡수가 최소화되어 우수한 안전성 프로필을 제공합니다.
• 글리아딘 차단: 밀착 연접 무결성을 유지함으로써, larazotide는 면역원성 글리아딘 펩타이드가 장 장벽을 통해 세포 사이로 통과하는 것을 방지하여 셀리악 환자의 면역 활성화를 감소시킵니다.

연구 및 임상 시험

1상 연구

초기 안전성 연구에서 larazotide가 경구로 잘 내약되고 전신 흡수가 최소화되는 것으로 나타났습니다. 우씽 챔버의 장 조직을 사용한 시험관 외 연구에서 larazotide가 글리아딘 유도 장 투과성 증가를 방지하는 것이 확인되었습니다.

2상 시험

셀리악병 환자에서 여러 2상 시험이 수행되었습니다. 주요 발견:

• 2a상 연구(글루텐 부하 모델)에서 larazotide는 위약과 비교하여 장 투과성 변화를 줄이고 글루텐 노출에 대한 면역 반응을 완화했습니다.
• 2b상 연구(CeliAction)에서 글루텐 불포함 식이를 하는 셀리악 환자 중 larazotide 0.5 mg을 하루 세 번 투여받은 환자들은 위약과 비교하여 증상(셀리악병 위장관 증상 등급 척도로 평가)과 anti-tTG IgA 항체 수준이 유의하게 감소했습니다.
• 역용량-반응이 관찰되었습니다 — 최저 용량(0.5 mg TID)이 가장 효과적이었으며, 더 높은 용량은 감소하는 이점을 나타냈습니다.

3상 개발

2상 결과를 바탕으로 larazotide는 셀리악병에 대한 FDA 신속 심사 지정을 받고 3상 시험으로 진행했습니다. 3상 프로그램은 글루텐 불포함 식이를 지키면서도 지속적인 증상을 경험하는 증상이 있는 셀리악 환자를 대상으로 합니다 — 현재 승인된 약물 치료가 없는 셀리악 환자의 30–50%로 추정되는 인구.

셀리악병 이외의 적용

조눌린 경로와 증가된 장 투과성은 셀리악병 외에도 1형 당뇨병, 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 심지어 신경학적 상태를 포함한 다양한 상태에 관련되어 있습니다.

안전성 및 내약성

Larazotide는 여러 임상 시험에서 우수한 안전성 프로필을 나타냈습니다. 펩타이드가 최소한의 전신 흡수로 장 상피에서 국소적으로 작용하기 때문에 전신 부작용이 제한됩니다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 두통, 상기도 감염, 위장관 증상(메스꺼움, 복부 통증)으로 대부분의 연구에서 위약과 유사한 비율이었습니다. 임상 시험 프로그램에서 심각한 약물 관련 이상 반응은 보고되지 않았습니다.

규제 현황

Larazotide는 글루텐 불포함 식이를 준수하면서도 증상이 있는 셀리악병 환자 치료에 대한 FDA 신속 심사 지정을 받았습니다. 아직 FDA 승인을 받지 못했습니다. 승인된다면 larazotide는 현재 평생 식이성 글루텐 회피만으로 관리되는 셀리악병에 대한 최초의 약물 치료가 될 것입니다. 이 화합물은 Alba Therapeutics로부터 해당 자산을 취득한 9 Meters Biopharma(구 Innovate Biopharmaceuticals)에 의해 개발되고 있습니다.