Liraglutide: 길을 개척한 1세대 매일 투여 GLP-1

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Liraglutide란?

Liraglutide는 Novo Nordisk가 개발한 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제로, 대사 약리학 역사에서 중추적인 위치를 차지합니다. 광범위한 임상 사용을 달성한 최초의 장시간 작용 GLP-1 유사체 중 하나로서, liraglutide는 인크레틴 기반 치료가 2형 당뇨병과 비만 모두를 효과적으로 다룰 수 있다는 개념 증명을 확립했습니다. 이후 semaglutide와 같은 최신 제제가 더 큰 효능과 더 편리한 투여를 달성했지만, liraglutide는 중요한 기준점이자 널리 사용되는 치료제로 남아 있습니다.

Liraglutide는 내인성 인간 GLP-1과 97% 구조적 상동성을 가진 31개 아미노산 펩타이드입니다. 핵심 구조적 변형은 글루탐산 스페이서를 통해 C-16 팔미트산 사슬로 26번 위치 라이신의 아실화입니다. 이 지방산 측쇄는 순환에서 비공유 알부민 결합을 가능하게 하여 반감기를 천연 GLP-1의 약 2분에서 약 13시간으로 연장하여 매일 1회 피하 투여를 허용합니다.

작용 기전

Liraglutide의 작용 기전은 약동학보다 주로 약력학의 차이로, 다른 GLP-1 수용체 작용제와 근본적으로 동일합니다. GLP-1 수용체를 활성화함으로써 liraglutide는 다음과 같은 조율된 효과를 생성합니다:

• 혈당 의존적 인슐린 분비: Liraglutide는 췌장 베타 세포에서 인슐린 방출을 향상시키지만, 혈당이 높을 때만 그렇습니다. 이 혈당 의존적 기전은 오래된 인슐린 분비 촉진제와 비교하여 저혈당 위험을 현저히 감소시킵니다.
• 글루카곤 억제: 식후 상태에서 liraglutide는 알파 세포에서 글루카곤 방출을 감소시켜 부적절한 간 포도당 생성을 제한합니다.
• 위 배출 지연: Liraglutide는 음식이 위에서 소장으로 이동하는 속도를 늦추어 포만감을 연장하고 식후 혈당 급증을 줄입니다.
• 중추 식욕 조절: 시상하부 및 뇌간의 GLP-1 수용체 활성화를 통해 liraglutide는 배고픔을 줄이고 포만감 신호를 촉진하여 칼로리 섭취를 감소시킵니다.

연구 현황

LEAD 시험 (당뇨병)

Liraglutide Effect and Action in Diabetes(LEAD) 프로그램은 당뇨병에 대한 liraglutide의 효능을 확립한 6개의 핵심 시험으로 구성되었습니다. 프로그램 전반의 주요 발견에는 1.0%~1.5%의 HbA1c 감소, 당뇨병 용량에서도 2~3 kg의 소폭 체중 감소, 설포닐우레아 없이 사용 시 저혈당 위험이 낮은 우수한 안전성 프로필이 포함되었습니다.

LEADER 시험 (심혈관 결과)

LEADER 시험은 2형 당뇨병과 높은 심혈관 위험이 있는 9,340명의 환자를 등록했습니다. 중앙값 3.8년 동안 liraglutide는 위약과 비교하여 복합 MACE 결과(심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)를 13% 감소시켰습니다. 이는 유의한 MACE 감소를 나타낸 최초의 GLP-1 수용체 작용제 심혈관 결과 시험이었습니다.

SCALE 시험 (체중 관리)

SCALE(포만감 및 임상 지방 - Liraglutide 증거) 프로그램은 체중 관리를 위한 liraglutide 3.0 mg을 평가했습니다:

• SCALE 비만 및 전당뇨병: 3,731명의 비만 또는 과체중 참가자. 56주에 liraglutide로 평균 8.0% 체중 감소 대 위약으로 2.6%. liraglutide 처치 참가자의 63.2%가 체중의 5% 이상 감소.
• SCALE 당뇨병: 2형 당뇨병 참가자에서 liraglutide로 평균 6.0% 체중 감소 대 위약으로 2.0%.
• SCALE 유지: 칼로리 제한을 통한 초기 체중 감소 후 체중 유지를 위한 liraglutide를 평가.

SCALE 결과는 당시 기준으로 인상적이었지만, 이후 STEP 시험(semaglutide)과 SURMOUNT 시험(tirzepatide)에 의해 능가되었습니다.

안전성 프로필

Liraglutide 3.0 mg의 위장관 부작용 비율은 STEP 시험의 semaglutide보다 현저히 높은데, 전체 효능은 낮습니다. 심각한 이상 반응(췌장염 및 담낭 사건 포함)은 더 광범위한 GLP-1 계열과 일치하는 낮은 비율로 보고되었습니다. Liraglutide는 다른 GLP-1 작용제와 같이 갑상선 C세포 종양에 관한 박스형 경고를 포함합니다.

현황

Liraglutide는 FDA 승인을 유지하고 있으며 Victoza와 Saxenda 상표명으로 상업적으로 이용 가능합니다. 그러나 처방 패턴이 주 1회 제제(semaglutide 및 tirzepatide)로 상당히 이동했습니다. Novo Nordisk의 개발 초점은 semaglutide와 CagriSema 같은 차세대 화합물로 이동했습니다. 그럼에도 불구하고 인크레틴 기반 치료 분야에 대한 liraglutide의 역사적 공헌은 immense하며, 임상 연구 및 지침 권고에서 기준 표준으로 계속 사용되고 있습니다.