Хуманин: митохондриально-происходящий пептид с широкой цитопротективной активностью

Только в информационных целях. Данная статья не является медицинской рекомендацией. Перед принятием любых решений, связанных со здоровьем, проконсультируйтесь с квалифицированным медицинским работником.

Что такое хуманин?

Хуманин — 24-аминокислотный пептид (последовательность: MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA), занимающий уникальное место в биологии: он кодируется митохондриальной ДНК, а не ядерной. Конкретно хуманин транскрибируется с короткой открытой рамки считывания (sORF) в гене 16S рибосомальной РНК митохондриального генома. Впервые идентифицирован в 2001 году доктором Юити Хасимото и коллегами при скрининге факторов, способных защищать нейроны от токсичности амилоида-бета при болезни Альцгеймера; хуманин открыл совершенно новый класс биоактивных молекул — митохондриально-происходящие пептиды (MDP).

Открытие хуманина поставило под сомнение господствовавшее представление о том, что единственными функциональными продуктами митохондриального генома являются 13 субъединиц цепи переноса электронов, 22 тРНК и 2 рРНК. В настоящее время установлено, что митохондриальный геном содержит несколько sORF, кодирующих биологически активные пептиды, включая семейства MOTS-c и SHLP (малые хуманин-подобные пептиды). В совокупности эти MDP представляют собой новую форму ретроградной сигнализации от митохондрий к клетке и организму. Более широкий контекст по митохондриальным пептидам см. в нашем руководстве по митохондриальным пептидам.

Свойство	Описание
Название пептида	Хуманин (HN)
Аминокислоты	24
Молекулярная масса	~2 687 Да
Кодируется	Митохондриальной ДНК (регион гена 16S рРНК)
Открытие	2001 год, скрининг нейропротективных факторов (Hashimoto et al.)
Рецепторы	Тримерный комплекс CNTFR/WSX-1/gp130; FPRL1/2; внутриклеточные мишени
Мощный аналог	HNG (замена S14G, в 1000 раз более активен)
Статус FDA	Не одобрен; доклинический

Механизм действия

Хуманин оказывает своё биологическое действие через несколько механизмов, отражая его роль как широкоспектрального цитопротективного сигнала от стрессированных или стареющих митохондрий.

Внеклеточная рецепторная сигнализация

• Тримерный рецепторный комплекс: Хуманин связывает гетеротример из CNTFR (рецептор цилиарного нейротрофического фактора), WSX-1 (альфа-субъединица рецептора IL-27) и gp130 (общая сигнальная субъединица цитокинов семейства IL-6). Активация этого комплекса запускает JAK/STAT3-сигнализацию, способствующую экспрессии генов выживания клеток.
• FPRL1/FPRL2: Хуманин также связывает формилпептидные рецептор-подобные 1 и 2 (FPRL1/FPRL2) — рецепторы, сопряжённые с G-белком и участвующие в хемотаксисе иммунных клеток и разрешении воспаления.

Внутриклеточные механизмы

• Связывание BAX: Хуманин напрямую связывает BAX — проапоптотический белок семейства Bcl-2, предотвращая его транслокацию на внешнюю митохондриальную мембрану и блокируя внутренний апоптотический путь. Это прямой антиапоптотический механизм.
• Взаимодействие с IGFBP-3: Хуманин связывает белок связывания инсулиноподобного фактора роста-3 (IGFBP-3), модулируя ИФР-1-сигнализацию и потенциально влияя на ось GH/ИФР-1 — путь с установленными связями со старением и долголетием.
• Нейтрализация tBID: Показано, что хуманин взаимодействует с усечённым BID (tBID) — другой проапоптотической молекулой, дополнительно усиливая антиапоптотическую активность.

Результаты исследований

Нейропротекция и болезнь Альцгеймера

Хуманин был открыт благодаря способности защищать нейроны от токсичности амилоида-бета (Abeta), и нейропротекция остаётся наиболее изученным его свойством. В клеточных культуральных моделях хуманин и его мощный аналог HNG (замена S14G, примерно в 1000 раз более активен) защищают нейроны от Abeta-индуцированного апоптоза в пикомолярных и наномолярных концентрациях. В трансгенных мышиных моделях болезни Альцгеймера (APP/PS1) введение хуманина улучшало когнитивную функцию (тест водного лабиринта Морриса), снижало амилоидную нагрузку и уменьшало маркеры нейровоспаления.

Кардиопротекция

Хуманин продемонстрировал кардиопротективные эффекты в моделях ишемии-реперфузии. На мышиных и крысиных моделях инфаркта миокарда введение хуманина снижало объём инфаркта, улучшало функцию левого желудочка и уменьшало апоптоз кардиомиоцитов. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы как путём выживания STAT3, так и прямым ингибированием BAX.

Метаболическая регуляция

Уровни циркулирующего хуманина обратно коррелируют с инсулинорезистентностью и признаками метаболического синдрома в обсервационных исследованиях у человека. На животных моделях введение хуманина улучшало чувствительность к инсулину, снижало продукцию глюкозы печенью и модулировало липидный обмен. Эти метаболические эффекты могут быть опосредованы взаимодействием с IGFBP-3 и модуляцией оси GH/ИФР-1.

Возрастное снижение

Несколько исследований задокументировали снижение уровней циркулирующего хуманина с возрастом у людей; снижение ускоряется примерно после 40 лет. Это возрастное уменьшение параллельно снижению митохондриальной функции и нарастанию восприимчивости к возраст-ассоциированным заболеваниям. Корреляция привела к гипотезе о том, что снижение хуманина может быть одновременно маркером и медиатором митохондриального старения: сниженная MDP-сигнализация может ослаблять цитопротективный потенциал организма по мере ухудшения митохондриальной функции.

Профиль безопасности

Как эндогенный пептид, хуманин обладает присущей биологической совместимостью. Исследования на животных с применением экзогенного хуманина и HNG не сообщали о значимых нежелательных эффектах. Однако формальные фармакокинетические и токсикологические исследования у человека не проводились. Теоретические соображения включают потенциальные последствия хронической антиапоптотической сигнализации (нарушение элиминации повреждённых клеток, возможное потенцирование опухолеобразования) и эффекты модуляции оси GH/ИФР-1 через взаимодействие с IGFBP-3.

Короткий период полувыведения нативного хуманина в кровотоке (минуты) создаёт фармакокинетические проблемы для терапевтического применения, требуя либо частого дозирования, либо препаратов с замедленным высвобождением, либо использования стабилизированных аналогов, таких как HNG.

Регуляторный статус

Хуманин не одобрен FDA ни при каких показаниях. Он не проходил формальные клинические испытания. Соединение и его аналоги доступны у поставщиков исследовательских пептидов для доклинических исследований. Клиническая трансляция сталкивается с несколькими проблемами: необходимостью мощных метаболически стабильных аналогов, определением наиболее подходящих терапевтических показаний и разработкой оптимальных стратегий дозирования для хронической цитопротективной терапии.