Лараздотид: пептидный регулятор плотных контактов в испытаниях фазы 3 при целиакии

Только в информационных целях. Данная статья не является медицинской рекомендацией. Перед принятием любых решений, связанных со здоровьем, проконсультируйтесь с квалифицированным медицинским работником.

Что такое лараздотид?

Ацетат лараздотида (исследовательское название AT-1001) — синтетический октапептид, разработанный для регуляции функции плотных контактов (ТЖ) кишечного эпителия. Он представляет один из наиболее новаторских подходов к лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта: вместо подавления иммунного ответа или лечения симптомов лараздотид воздействует на вышестоящий механизм — повышенную кишечную проницаемость («дырявый кишечник»), — который инициирует и поддерживает воспалительный каскад при целиакии и потенциально других состояниях.

Соединение разработано на основе исследований доктора Алессио Фазано и коллег из Центра по изучению целиакии Университета Мэриленда, открывших зонулин — эндогенный белок человека, модулирующий проницаемость плотных контактов. Лараздотид производен от домена связывания токсина zonula occludens (Zot) Vibrio cholerae, имитирующего активность зонулина по открытию плотных контактов. Конкурентно антагонизируя зонулин на уровне плотного контакта, лараздотид предотвращает повышение проницаемости, обеспечивающее прохождение иммуногенных пептидов глиадина через кишечный барьер. Более широкий контекст см. в нашем руководстве по пептидам для здоровья кишечника.

Механизм действия

Понимание механизма лараздотида требует понимания пути зонулина и биологии плотных контактов.

Биология плотных контактов

Плотные контакты — наиболее апикальные межклеточные комплексы между соседними эпителиальными клетками, формирующие первичный барьер, регулирующий парацеллюлярный транспорт через кишечный эпителий. Они состоят из трансмембранных белков (клаудины, окклюдин, молекулы адгезии межклеточных контактов), связанных с внутриклеточным каркасом (ZO-1, ZO-2, ZO-3), который соединяется с актиновым цитоскелетом. Проницаемость плотных контактов динамически регулируется, открываясь и закрываясь в ответ на физиологические и патологические сигналы.

Путь зонулина

Зонулин (идентифицированный как пре-гаптоглобин-2) — единственный известный физиологический модулятор кишечных плотных контактов. Когда пептиды глиадина (из пшеничного глютена) контактируют с кишечным эпителием, они вызывают высвобождение зонулина через активацию рецептора CXCR3. Зонулин затем связывается с PAR2 (рецептор, активируемый протеазами, 2) и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), активируя внутриклеточную сигнализацию, ведущую к разборке плотных контактов — в частности, фосфорилированию ZO-1 и миозина лёгкой цепи, вызывая сокращение перикинктурного актинового кольца и физическое разъединение нитей плотного контакта.

Конкурентный антагонизм лараздотида

• Конкуренция с рецептором: Лараздотид конкурирует с зонулином за связывание с регуляторным участком плотного контакта, предотвращая зонулин-индуцированную сигнализацию.
• Стабилизация ТЖ: Блокируя сигнал зонулина, лараздотид предотвращает фосфорилирующий каскад, ведущий к разборке плотного контакта, поддерживая целостность барьера.
• Местное действие: Лараздотид действует на люминальной поверхности кишечного эпителия и минимально всасывается системно, обеспечивая благоприятный профиль безопасности.
• Исключение глиадина: Поддерживая целостность плотных контактов, лараздотид предотвращает парацеллюлярное прохождение иммуногенных пептидов глиадина через кишечный барьер, снижая иммунную активацию у пациентов с целиакией.

Исследования и клинические испытания

Исследования фазы 1

Первоначальные исследования безопасности показали, что лараздотид хорошо переносится перорально и имеет минимальную системную абсорбцию. Эксперименты ex vivo с кишечной тканью в камерах Уссинга подтвердили, что лараздотид предотвращает вызванное глиадином повышение кишечной проницаемости.

Испытания фазы 2

Проведено несколько испытаний фазы 2 у пациентов с целиакией. Ключевые результаты включают:

• В исследовании фазы 2a (модель провокации глютеном) лараздотид снижал изменения кишечной проницаемости и ослаблял иммунный ответ на воздействие глютена по сравнению с плацебо.
• В исследовании фазы 2b (CeliAction) пациенты с целиакией на безглютеновой диете, получавшие лараздотид 0,5 мг трижды в сутки, показали значительное снижение симптомов (оцениваемых по шкале гастроинтестинальных симптомов CeD GSRS) и снижение уровней анти-tTG IgA по сравнению с плацебо.
• Наблюдался инвертированный дозозависимый ответ — наименьшая доза (0,5 мг 3 раза в сутки) оказалась наиболее эффективной, тогда как более высокие дозы давали уменьшающийся эффект, возможно, вследствие насыщения рецепторов или нецелевых эффектов при более высоких концентрациях.

Разработка фазы 3

На основании результатов фазы 2 лараздотид получил от FDA статус Fast Track при целиакии и перешёл к испытаниям фазы 3. Программа фазы 3 нацелена на симптоматических пациентов с целиакией, у которых сохраняются симптомы, несмотря на соблюдение безглютеновой диеты, — популяция, оцениваемая в 30–50% пациентов с целиакией, для которых в настоящее время не существует одобренного фармакологического лечения.

За пределами целиакии

Путь зонулина и повышенная кишечная проницаемость причастны к многочисленным состояниям помимо целиакии, включая сахарный диабет 1-го типа, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздражённого кишечника и даже неврологические заболевания. Хотя клиническая разработка лараздотида сосредоточена на целиакии, успешная валидация подхода таргетирования плотных контактов может открыть возможности для изучения других состояний, связанных с проницаемостью.

Профиль безопасности

Лараздотид продемонстрировал отличный профиль безопасности в нескольких клинических испытаниях. Поскольку пептид действует локально на кишечном эпителии с минимальной системной абсорбцией, системные нежелательные эффекты ограничены. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными эффектами были головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, боль в животе) с частотой, сопоставимой с плацебо в большинстве исследований. Серьёзных нежелательных эффектов, связанных с препаратом, в программе клинических испытаний не зарегистрировано.

Регуляторный статус

Лараздотид получил от FDA статус Fast Track для лечения целиакии у симптоматических пациентов, придерживающихся безглютеновой диеты. Одобрение FDA ещё не получено. В случае одобрения лараздотид стал бы первым фармакологическим средством лечения целиакии — заболевания, которое в настоящее время ведётся исключительно с помощью пожизненного диетического исключения глютена. Соединение разрабатывается компанией 9 Meters Biopharma (бывшая Innovate Biopharmaceuticals), приобретшей актив у Alba Therapeutics.