Ретатрутид: тройной агонист, устанавливающий рекорды в исследованиях ожирения

Только в информационных целях. Данная статья не является медицинской рекомендацией. Перед принятием любых решений, связанных со здоровьем, проконсультируйтесь с квалифицированным медицинским работником.

Что такое ретатрутид?

Ретатрутид (LY3437943) — экспериментальный синтетический пептид, разрабатываемый компанией Eli Lilly and Company, представляющий следующий рубеж в мультирецепторной инкретиновой терапии. Если агонисты рецепторов GLP-1, такие как семаглутид, воздействуют на один рецептор, а тирзепатид — на два (GIP и GLP-1), то ретатрутид идёт дальше, одновременно активируя три рецептора: рецептор GIP, рецептор GLP-1 и рецептор глюкагона. Этот подход с тройным агонизмом направлен на использование взаимодополняющих метаболических эффектов всех трёх гормональных путей для достижения снижения веса и метаболического улучшения, превосходящего результаты двойных или одинарных агонистов.

Соединение представляет собой пептид из 39 аминокислот на основе последовательности GIP со структурными модификациями, придающими активность в отношении всех трёх рецепторов-мишеней и обеспечивающими возможность еженедельного подкожного введения за счёт связывания с альбумином через боковую цепь жирной кислоты.

Свойство	Описание
МНН	Ретатрутид (LY3437943)
Разработчик	Eli Lilly and Company
Класс	Тройной агонист рецепторов GIP/GLP-1/глюкагон
Рецепторы-мишени	Рецептор GIP, рецептор GLP-1, рецептор глюкагона
Введение	Еженедельная подкожная инъекция
Фаза	Фаза 3 (программа TRIUMPH)
Макс. снижение веса (фаза 2)	23,7% за 48 недель (доза 12 мг)
Регуляторный статус	Экспериментальный; не одобрен ни одним регуляторным органом

Механизм действия: обоснование тройного агонизма

Активация рецептора GLP-1

Компонент GLP-1 ретатрутида реализует хорошо изученные механизмы класса агонистов рецепторов GLP-1: глюкозозависимую секрецию инсулина, подавление глюкагона, замедление опорожнения желудка и центральное подавление аппетита через сигнализацию в гипоталамусе и стволе мозга. Эти эффекты составляют основу метаболической активности ретатрутида.

Активация рецептора GIP

Со-агонизм рецептора GIP добавляет взаимодополняющие инкретиновые эффекты, включая потенцирование секреции инсулина через отдельные внутриклеточные пути, потенциальные эффекты ремоделирования жировой ткани и возможное аддитивное центральное подавление аппетита. Комбинация активации рецепторов GIP и GLP-1 подтверждена клиническим успехом тирзепатида.

Активация рецептора глюкагона: новое дополнение

Компонент агониста рецептора глюкагона — это то, что по-настоящему отличает ретатрутид и представляет наиболее инновационный аспект его фармакологии. На первый взгляд, активация рецептора глюкагона в метаболической терапии может показаться нелогичной, поскольку глюкагон повышает уровень глюкозы крови, стимулируя печёночную продукцию глюкозы. Однако активация рецептора глюкагона производит ряд метаболических эффектов, высоко значимых при ожирении и метаболических заболеваниях:

• Повышение энерготрат: Глюкагон стимулирует термогенез и повышает скорость основного обмена. Это устраняет фундаментальное ограничение ограничения калорий и препаратов, подавляющих аппетит: адаптивное снижение энерготрат организма при похудении. Фармакологически повышая энерготраты, компонент глюкагона может помочь преодолеть метаболическую адаптацию.
• Мобилизация жира печени: Глюкагон стимулирует окисление липидов в печени и снижает содержание жира в ней. Это особенно актуально при НАЖБП/НАСГ, где избыточное накопление жира в печени является движущим фактором прогрессирования заболевания.
• Метаболизм аминокислот: Глюкагон стимулирует катаболизм аминокислот и уреогенез, что может оказывать влияние на общий метаболический поток.
• Липолиз: Глюкагон стимулирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани, делая запасённую энергию доступной для окисления.

Потенциальный гипергликемический эффект активации рецептора глюкагона нейтрализуется одновременной активацией рецепторов GLP-1 и GIP, усиливающих секрецию инсулина и подавляющих неадекватную сигнализацию глюкагона. В клинических испытаниях нетто-эффектом стало улучшение гликемического контроля, несмотря на компонент глюкагона, что демонстрирует эффективную калибровку баланса между активностью трёх рецепторов.

Исследовательский контекст: испытание фазы 2, попавшее в заголовки

Ключевое исследование фазы 2 ретатрутида, опубликованное в New England Journal of Medicine в 2023 году, включало 338 взрослых с ожирением (ИМТ ≥30 или ≥27 при наличии хотя бы одного сопутствующего заболевания, связанного с весом) без диабета. Участники были рандомизированы на получение одной из нескольких доз ретатрутида или плацебо в течение 48 недель.

Результаты снижения веса

• Доза 1 мг: Среднее снижение массы тела на 8,7%
• Доза 4 мг (эскалация с 2 мг): Среднее снижение массы тела на 17,1%
• Доза 8 мг (эскалация с 2 или 4 мг): Среднее снижение массы тела на 22,1%
• Доза 12 мг (эскалация с 2, 4 или 8 мг): Среднее снижение массы тела на 23,7%
• Плацебо: Среднее снижение массы тела на 2,1%

Среднее снижение массы тела на 23,7% при дозе 12 мг представляет собой наибольшую потерю веса, когда-либо зафиксированную в каком-либо фармакологическом испытании по ожирению. Кроме того, кривые снижения веса на 48-й неделе ещё не достигли плато при высших дозах, что свидетельствует о возможности ещё большего снижения при более длительном лечении. Среди участников, получавших дозу 12 мг, приблизительно 25% достигли снижения веса на 30% и более, приближаясь к результатам, обычно наблюдаемым при бариатрической хирургии.

Метаболические улучшения

Помимо снижения веса, ретатрутид продемонстрировал существенные метаболические улучшения, включая снижение окружности талии, артериального давления, триглицеридов и глюкозы натощак. Особо примечательным было выраженное снижение содержания жира в печени: у многих участников наблюдалось почти полное разрешение гепатостеатоза, что подчёркивает потенциальную пользу компонента глюкагона при заболеваниях печени.

Ключевые исследования: программа TRIUMPH фазы 3

На основании результатов фазы 2 Eli Lilly инициировала программу клинической разработки TRIUMPH фазы 3 для ретатрутида. Эта комплексная программа включает несколько испытаний с оценкой ретатрутида в популяциях с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и потенциально другими метаболическими состояниями. Ожидается, что испытания TRIUMPH охватят тысячи участников и предоставят окончательные данные по эффективности и безопасности, необходимые для регуляторных заявок.

Кроме того, ретатрутид изучается при НАСГ/МАСГ, где индуцированное глюкагоном снижение жира в печени может обеспечить дифференцированное преимущество. Испытание фазы 2 при НАСГ продемонстрировало значительное снижение содержания жира в печени, причём у значительной доли участников наблюдалось разрешение гепатостеатоза.

Профиль безопасности

По данным фазы 2 профиль нежелательных эффектов ретатрутида в целом соответствовал другим инкретиновым терапиям: наиболее часто сообщались желудочно-кишечные явления.

Нежелательное явление	Частота (фаза 2, высокая доза)	Примечания
Тошнота	16–25%	Наиболее частое; дозозависимое
Диарея	14–22%	В целом лёгкой и средней степени
Рвота	8–13%	Преимущественно в период эскалации дозы
Запор	6–10%	Реже, чем диарея
Снижение аппетита	5–10%	Связано с механизмом действия
Повышение ЧСС	Небольшое увеличение	Соответствует классу инкретинов; мониторинг в фазе 3

Компонент глюкагона ставит конкретные вопросы безопасности, для ответа на которые разработаны испытания фазы 3. Они включают долгосрочные гликемические эффекты у пациентов без диабета, возможность повышения ферментов печени и то, приводит ли увеличение энерготрат к сердечно-сосудистым последствиям. Неожиданных сигналов безопасности в фазе 2 выявлено не было, однако более крупные и длительные испытания фазы 3 предоставят более окончательные данные по безопасности.

Сравнение с родственными соединениями

Ретатрутид занимает ведущее место в прогрессии от одинарного к мультирецепторному агонизму в метаболической терапии. Его ключевым отличием является компонент рецептора глюкагона, не включённый ни в один другой одобренный или находящийся на поздней стадии разработки препарат в классе инкретинов. По сравнению с тирзепатидом (двойной агонист GIP/GLP-1) данные по снижению веса в фазе 2 ретатрутида были умеренно, но значимо выше. По сравнению с семаглутидом (только GLP-1) разница более выражена. Термогенные эффекты компонента глюкагона также могут способствовать сохранению скорости метаболизма при потере веса, потенциально устраняя одно из основных ограничений всех вмешательств по снижению веса.

Для более широкого обзора сферы агонистов рецепторов GLP-1 см. Полное руководство по агонистам рецепторов GLP-1.

Текущий статус

Ретатрутид в настоящее время находится в стадии клинической разработки фазы 3. Он не одобрен ни одним регуляторным органом и доступен только в рамках клинических испытаний. С учётом активных сроков разработки Eli Lilly и убедительности данных фазы 2 регуляторные заявки могут быть поданы в течение ближайших одного-двух лет, в зависимости от результатов фазы 3. В случае одобрения ретатрутид станет значительным расширением фармакологического арсенала при ожирении и метаболических заболеваниях, потенциально достигая результатов снижения веса, ранее считавшихся достижимыми только при хирургическом вмешательстве.