Что такое Semaglutide? Научный обзор

Semaglutide — синтетический агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), соединение, имитирующее естественный инкретиновый гормон GLP-1 для регуляции уровня сахара в крови, снижения аппетита и замедления опорожнения желудка. Первоначально разработанный компанией Novo Nordisk для лечения диабета 2 типа, semaglutide стал одним из наиболее широко изучаемых и назначаемых соединений в метаболической медицине. Он доступен как в инъекционных формах (Ozempic®, Wegovy®), так и в пероральной форме (Rybelsus®), что делает его одним из немногих пептидных препаратов с жизнеспособным вариантом перорального применения.

GLP-1 — это инкретиновый гормон, естественным образом вырабатываемый L-клетками тонкого кишечника в ответ на приём пищи. Он сигнализирует поджелудочной железе о необходимости высвобождения инсулина, подавляет секрецию глюкагона и взаимодействует с мозгом, способствуя ощущению насыщения. Однако нативный GLP-1 имеет период полувыведения всего около 2 минут из-за быстрого разрушения ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4). Semaglutide был сконструирован со структурными модификациями, включая боковую цепь жирной кислоты, обеспечивающую связывание с альбумином, которые продлевают его период полувыведения до примерно 7 дней, что позволяет вводить его раз в неделю.

Как действует Semaglutide?

Semaglutide связывается с рецепторами GLP-1 и активирует их; эти рецепторы экспрессируются в нескольких тканях, включая бета-клетки поджелудочной железы, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Такая экспрессия рецепторов в разных тканях объясняет широкий спектр физиологических эффектов semaglutide.

В поджелудочной железе активация рецептора GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина — это означает, что она усиливает высвобождение инсулина преимущественно при повышенном уровне глюкозы в крови, снижая риск гипогликемии по сравнению с некоторыми другими препаратами от диабета. Одновременно он подавляет высвобождение глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что дополнительно снижает продукцию глюкозы печенью.

В мозге semaglutide действует на рецепторы GLP-1 в гипоталамусе и ядрах ствола мозга, участвующих в регуляции аппетита. Исследования показали, что он снижает сигналы голода, усиливает чувство сытости после еды и может уменьшать пищевую тягу, особенно к высокожирным, энергетически плотным продуктам. В желудочно-кишечном тракте semaglutide замедляет опорожнение желудка, что способствует длительному насыщению после приёма пищи и помогает сдерживать постпрандиальные скачки глюкозы в крови.

Ключевые результаты исследований

Испытание/исследование	Популяция	Ключевой результат	Год
SUSTAIN 6	Диабет 2 типа	Снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 26%	2016
STEP 1	Ожирение (без диабета)	Среднее снижение массы тела на 14,9% к 68-й неделе	2021
STEP 2	Ожирение при диабете 2 типа	Среднее снижение массы тела на 9,6% к 68-й неделе	2021
SELECT	Избыточный вес/ожирение с ССЗ	Снижение MACE на 20% независимо от статуса диабета	2023
FLOW	Диабет 2 типа с ХБП	Значительное замедление прогрессирования болезни почек	2024

Распространённые направления исследований

• Лечение диабета 2 типа: Semaglutide является инъекционным препаратом первой линии для гликемического контроля, демонстрируя превосходное снижение HbA1c по сравнению со многими стандартными методами лечения.
• Длительный контроль массы тела: В более высоких дозах (2,4 мг в неделю) semaglutide показал одни из самых значительных снижений веса, наблюдаемых при фармакотерапии в клинических испытаниях.
• Снижение сердечно-сосудистого риска: Испытание SELECT установило сердечно-сосудистую пользу независимо от статуса диабета, расширив его исследовательскую значимость за пределы метаболических показаний.
• Защита почек: Новые данные из исследования FLOW указывают на нефропротективные эффекты у пациентов с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек.
• Неврологические исследования: Исследования ранней стадии изучают агонизм рецептора GLP-1 при нейродегенеративных состояниях, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Как Semaglutide соотносится с другими препаратами?

Semaglutide чаще всего сравнивают с tirzepatide — более новым двойным агонистом рецепторов GIP/GLP-1. В то время как semaglutide нацелен только на рецептор GLP-1, tirzepatide активирует как рецепторы GLP-1, так и GIP (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), что может объяснять несколько большую потерю веса, наблюдаемую в прямых сравнительных исследованиях. Оба соединения представляют собой значительные достижения в метаболической фармакологии. Для детального сравнения смотрите нашу статью о сравнении semaglutide и tirzepatide. Semaglutide также благоприятно сравнивается со старыми агонистами рецептора GLP-1, такими как лираглутид, обеспечивая большую продолжительность действия и большую эффективность по большинству клинических конечных точек.

Безопасность и соображения

Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты в клинических испытаниях носят желудочно-кишечный характер: тошнота, рвота, диарея и запор. Эти эффекты обычно наиболее выражены во время наращивания дозы и со временем имеют тенденцию уменьшаться. Более серьёзные, но более редкие соображения включают панкреатит, события со стороны желчного пузыря и предупреждение в рамке о риске медуллярной карциномы щитовидной железы, основанное на исследованиях на грызунах (хотя значимость для человека неясна). Semaglutide противопоказан лицам с личным или семейным анамнезом медуллярной карциномы щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа. Все назначения и применение должны осуществляться под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Эта информация предоставляется исключительно в образовательных целях и не является медицинской рекомендацией.

Часто задаваемые вопросы

В чём разница между Ozempic и Wegovy?

Оба содержат semaglutide в качестве активного ингредиента, но одобрены для разных показаний и в разных дозах. Ozempic (до 2,0 мг в неделю) одобрен для лечения диабета 2 типа, тогда как Wegovy (2,4 мг в неделю) одобрен специально для длительного контроля массы тела у взрослых с ожирением или избыточным весом при наличии хотя бы одного связанного с весом сопутствующего заболевания.

Как действует пероральный semaglutide (Rybelsus)?

Rybelsus использует совместную формулу с SNAC (натрий N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлат), усилителем абсорбции, который защищает semaglutide от желудочного разрушения и облегчает его всасывание через слизистую желудка. Его следует принимать натощак с небольшим количеством воды, и пациенты должны подождать не менее 30 минут перед едой.

Является ли semaglutide пептидом?

Да, semaglutide — это модифицированный пептид. Его основа базируется на последовательности из 31 аминокислоты человеческого GLP-1 (с заменами аминокислот в положениях 8 и 34) и включает C-18 жирную двухосновную кислотную цепь, присоединённую через линкер в положении 26. Эти модификации защищают его от разрушения DPP-4 и позволяют связываться с альбумином, продлевая период полувыведения с минут до примерно одной недели.