卡格列肽：CagriSema背后的长效胰淀素类似物

仅供参考。本文不构成医疗建议。任何健康相关决策请咨询合格的医疗专业人员。

卡格列肽是什么？

卡格列肽是诺和诺德开发的研究性长效人胰淀素类似物。胰淀素是一种37氨基酸肽激素，与胰岛素一起从胰腺β细胞分泌，在餐后血糖调节和饱腹感信号传导中发挥重要作用。虽然短效胰淀素类似物普兰林肽（Symlin）自2005年起就已上市，但其实用性因半衰期短和需要每日多次注射而受到限制。卡格列肽的工程设计旨在克服这些药代动力学局限性，实现每周一次皮下给药，可方便地与其他每周注射疗法联合使用。

卡格列肽开发中最重要的方面是其与司美格鲁肽的联合——作为CagriSema单次注射给药。这一联合旨在利用胰淀素和GLP-1受体激动的互补饱腹感和代谢通路，实现比单独使用任一药物更大的体重减轻和代谢改善。

作用机制

卡格列肽激活胰淀素受体复合物（降钙素受体与受体活性修饰蛋白，即RAMPs），产生胰淀素的生理效应：

• 延迟胃排空：减慢胃中营养物质的转运，降低餐后血糖峰值并延长饱腹感。
• 餐后胰高血糖素抑制：减少进餐后不适当的胰高血糖素分泌，限制肝脏葡萄糖输出。
• 中枢饱腹感信号：激活最后区域和脑干中的胰淀素受体，通过不同于GLP-1信号传导的通路促进饱腹感和减少食物摄入。

CagriSema中与司美格鲁肽的联合基于这样的理论依据：胰淀素和GLP-1通过不同脑区的不同受体系统激活来减少食欲。GLP-1主要通过下丘脑回路（弓状核、室旁核）发挥作用，而胰淀素主要通过后脑回路（最后区域、孤束核）发挥作用。同时启动两种通路可能产生比任一通路单独更全面的食欲抑制。

研究状况

卡格列肽单药治疗

卡格列肽单药治疗的II期研究在无糖尿病的超重或肥胖成人中证实了剂量依赖性减重。在最高测试剂量（每周4.5 mg）下，卡格列肽在26周时产生约10.8%的体重减轻，而安慰剂组为3.0%。虽然有意义，但这低于STEP试验中司美格鲁肽2.4 mg的减重效果，证实了卡格列肽的最大潜力在于联合而非单药治疗。

CagriSema（卡格列肽 + 司美格鲁肽）

CagriSema（卡格列肽2.4 mg + 司美格鲁肽2.4 mg单次每周注射）的II期试验在超重或肥胖成人中在32周时展示了约15.6%的体重减轻。重要的是，这超过了在相同时间点单独使用任一成分观察到的减重效果，为双重胰淀素/GLP-1受体激动的附加获益提供了临床证据。

CagriSema的III期试验正在进行中，结果预计将确定该联合是否在更大人群和更长持续时间内相对于单独使用司美格鲁肽提供有临床意义的优势。

关键研究

卡格列肽最关键的数据将来自III期CagriSema试验。如果该联合在可接受耐受性的前提下展示出比司美格鲁肽2.4 mg单独使用明显更大的减重效果，将验证多激素治疗肥胖的方法，并可能将CagriSema定位为诺和诺德下一代肥胖治疗药物，与礼来的替泽帕肽和瑞塔鲁肽竞争。

安全性特征

迄今为止，卡格列肽在临床试验中的安全性特征与胰淀素受体激动基本一致。胃肠道不良事件（恶心、呕吐、腹泻）是最常报告的副作用，在与司美格鲁肽联合使用CagriSema时似乎有叠加效应，但通常可通过剂量滴定管理。注射部位反应报告率较低。II期数据中未出现意外安全信号，但具有更大受试者群体的III期试验将提供更确定性的安全评估。

与相关化合物的比较

与普兰林肽相比，卡格列肽代表了胰淀素类似物药理学的一代进步，提供每周给药而非每餐前给药。与单独使用GLP-1激动剂相比，卡格列肽增加了一条互补的饱腹感通路。联合产品CagriSema与替泽帕肽（双重GIP/GLP-1激动剂）和研究性瑞塔鲁肽（三重激动剂）在同一治疗领域竞争，但通过根本不同的多激素策略。如需了解GLP-1领域的更广泛概述，请参阅GLP-1受体激动剂完全指南。

当前状态

卡格列肽处于III期临床开发阶段，既有单药治疗也有CagriSema联合产品的研究。它未被任何监管机构批准，仅可通过临床试验获得。如果III期结果证实II期通过双重胰淀素/GLP-1激动增强疗效的信号，CagriSema将成为诺和诺德肥胖治疗管线中最受期待的产品之一，可能成为礼来双重和三重激动剂项目的重要竞争者。