利拉鲁肽：铺路先行的第一代每日GLP-1

仅供参考。本文不构成医疗建议。如需做出任何健康相关决策，请咨询合格的医疗专业人员。

什么是利拉鲁肽？

利拉鲁肽是诺和诺德开发的一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在代谢药理学史上占有举足轻重的地位。作为最早实现广泛临床使用的长效GLP-1类似物之一，利拉鲁肽确立了基于肠促胰素的疗法可以有效应对2型糖尿病和肥胖症的概念验证。尽管后来的药物如司美格鲁肽已实现更高的疗效和更便利的给药方式，利拉鲁肽仍是一个重要的参考基准和广泛使用的治疗药物。

利拉鲁肽是一种31氨基酸肽，与内源性人类GLP-1具有97%的结构同源性。其关键结构修饰是通过谷氨酸间隔物在第26位赖氨酸处用C-16棕榈酸链进行酰化。这种脂肪酸侧链使循环中的非共价白蛋白结合成为可能，将半衰期从天然GLP-1的约2分钟延长至约13小时，允许每日一次皮下给药。

属性	详情
通用名	利拉鲁肽
商品名	Victoza（糖尿病），Saxenda（体重管理）
开发商	诺和诺德
类别	GLP-1受体激动剂
氨基酸	31个
与人类GLP-1的同源性	97%
半衰期	约13小时
给药	每日一次皮下注射
剂量（糖尿病）	每日1.2 mg或1.8 mg
剂量（体重管理）	每日3.0 mg
FDA批准（Victoza）	2010年1月
FDA批准（Saxenda）	2014年12月

作用机制

利拉鲁肽的作用机制与其他GLP-1受体激动剂基本相同，主要在药代动力学而非药效动力学方面有所不同。通过激活GLP-1受体，利拉鲁肽产生以下协调效应：

• 葡萄糖依赖性胰岛素分泌： 利拉鲁肽增强胰腺β细胞的胰岛素释放，但仅在血糖升高时。与较老的胰岛素促分泌剂相比，这种葡萄糖依赖性机制显著降低了低血糖风险。
• 胰高血糖素抑制： 在餐后状态，利拉鲁肽减少α细胞的胰高血糖素释放，限制不适当的肝脏葡萄糖输出。
• 胃排空延迟： 利拉鲁肽减缓食物从胃进入小肠的速度，延长饱腹感并减少餐后血糖峰值。
• 中枢食欲调节： 通过激活下丘脑和脑干中的GLP-1受体，利拉鲁肽减少饥饿感并促进饱腹信号，导致热量摄入减少。

由于利拉鲁肽的半衰期比司美格鲁肽短（13小时对比约7天），每日给药产生更波动的血浆浓度。这意味着GLP-1受体激活不如每周给药制剂持续，这可能部分解释了头对头研究中观察到的相对较低的体重减轻效果。

研究格局

LEAD试验（糖尿病）

利拉鲁肽糖尿病效应与作用（LEAD）项目由六项关键试验组成，确立了利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效。该项目的主要发现包括HbA1c降低1.0%至1.5%、适度体重减轻2至3 kg（甚至在糖尿病剂量下），以及在不联合磺脲类药物使用时低血糖风险低的良好安全特征。

LEADER试验（心血管结果）

LEADER（利拉鲁肽糖尿病效应与作用：心血管结局评估）试验纳入了9,340例具有高心血管风险的2型糖尿病患者。在中位3.8年的随访中，利拉鲁肽与安慰剂相比将复合MACE结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）减少了13%。这是第一项证明MACE显著减少的GLP-1受体激动剂心血管结局试验，为后续药物开发树立了先例。

SCALE试验（体重管理）

SCALE（饱腹感与临床肥胖——利拉鲁肽证据）项目评估了利拉鲁肽3.0 mg用于体重管理：

• SCALE肥胖和糖尿病前期： 3,731名肥胖或超重参与者。56周时利拉鲁肽平均体重减轻8.0%，安慰剂2.6%。63.2%的利拉鲁肽治疗参与者体重减轻至少5%。
• SCALE糖尿病： 在2型糖尿病参与者中，利拉鲁肽平均体重减轻6.0%，安慰剂2.0%。
• SCALE维持： 评估利拉鲁肽在通过热量限制初始体重减轻后的体重维持。利拉鲁肽治疗参与者比安慰剂治疗参与者维持了显著更多的体重减轻。

尽管SCALE结果在其时代标准下令人印象深刻，但此后已被STEP试验（司美格鲁肽）和SURMOUNT试验（替西帕肽）所超越，这些试验证明了实质性更大的体重减轻。

关键研究

除注册项目外，利拉鲁肽还在儿科人群中进行了肥胖症研究（已批准用于12岁及以上青少年），在NAFLD/NASH中进行了研究（LEAN试验显示组织学改善），以及在糖尿病前期预防中进行了研究（SCALE数据显示3年内进展为2型糖尿病减少79%）。

安全特征

不良反应	频率（3.0 mg剂量）	备注
恶心	39%	最常见；通常随时间改善
腹泻	21%	通常轻至中度
便秘	19%	比某些新型药物更常见
呕吐	16%	剂量相关
头痛	14%	通常短暂
注射部位反应	约3%	轻微

利拉鲁肽3.0 mg的胃肠道副作用发生率明显高于STEP试验中司美格鲁肽观察到的，尽管总体疗效更低。这可能与每日给药模式有关，产生更明显的药物浓度峰谷波动。严重不良事件，包括胰腺炎和胆囊事件，以与更广泛GLP-1类别一致的低发生率报告。利拉鲁肽与其他GLP-1激动剂一样，具有关于甲状腺C细胞肿瘤的黑框警告。

与相关化合物的比较

利拉鲁肽在GLP-1格局中的位置最好理解为基础性的第一代药物。虽然其疗效已被司美格鲁肽超越，利拉鲁肽确立了关键临床先例：它证明GLP-1受体激动剂可以专门用于体重管理（不仅仅是糖尿病），产生了GLP-1激动剂的第一个积极心血管结果数据，并帮助建立了后续肥胖症药物审批的监管途径。利拉鲁肽继续在临床上使用，特别是在较低剂量范围可能合适或首选每日给药计划的人群中。

当前状态

利拉鲁肽仍处于FDA批准状态，以Victoza和Saxenda商品名商业销售。然而，处方模式已大幅转向每周给药制剂（司美格鲁肽和替西帕肽），利拉鲁肽的商业轨迹反映了这种竞争压力。诺和诺德的开发重点已转移到司美格鲁肽和CagriSema等下一代化合物。尽管如此，利拉鲁肽对基于肠促胰素的治疗领域的历史贡献是巨大的，它继续作为临床研究和指南建议中的参考标准。