益智肽：认知增强化合物的研究进展

\n

引言：益智肽的新兴格局

\n\n

益智肽代表神经科学研究中一个快速发展的领域，处于神经肽生物学、认知药理学和再生医学的交汇点。与经典的益智化合物——小分子吡拉西坦类、胆碱能药物或兴奋剂——不同，基于肽的益智剂通过高度特异性的受体介导通路与大脑相互作用，通常参与不仅影响急性认知表现，还影响长期神经元健康和可塑性的神经营养信号级联。

\n\n

肽类益智剂在研究环境中的吸引力在于其生物学特异性。肽是模拟或调节内源性信号分子的短氨基酸链，意味着它们能以许多合成小分子难以实现的精度参与天然生理通路。然而，这种特异性伴随实际挑战——肽通常被内源性肽酶迅速降解，口服生物利用度有限，实验方案中通常需要注射或鼻腔给药。

\n\n

本文对七种引发重要研究兴趣的益智肽进行深入综述：Selank、Semax、Dihexa（PNB-0408）、P21（P021）、PE-22-28、Pinealon和Cortagen。对每种化合物，我们审视其拟议作用机制、可用证据的质量和阶段，以及在益智肽研究中的更广泛背景。本综述仅供教育目的，不构成医疗建议。

\n\n

Selank：具有抗焦虑和益智特性的合成Tuftsin类似物

\n\n

起源与结构

\n\n

Selank（Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro）是由俄罗斯科学院分子遗传学研究所开发的合成七肽。它是天然免疫调节肽tuftsin的结构类似物，而tuftsin本身是免疫球蛋白G（IgG）重链的片段（289-292位残基）。Selank通过将稳定性Pro-Gly-Pro序列连接至tuftsin四肽Thr-Lys-Pro-Arg的C末端而创建，这显著增强了分子对酶促降解的抗性并延长了其生物半衰期。

\n\n

Selank的设计依据是保留并放大tuftsin研究中观察到的神经活性，同时创造一个足够稳定以供实际实验和临床使用的化合物。tuftsin在研究文献中此前已被发现具有超出其经典免疫刺激作用的效应，包括对脑功能的潜在影响。

\n\n

作用机制

\n\n

Selank拟议的作用机制是多方面的，涉及多个神经递质系统和神经营养通路：

\n\n

\n
• GABA能调节：研究提示Selank可能增强γ-氨基丁酸（GABA）系统（大脑主要抑制性神经递质网络）的活性。动物模型研究表明Selank可能变构调节GABA-A受体，潜在增强抑制性神经传递，而不产生苯二氮䓬类药物相关的直接激动剂活性。这一拟议机制是其被研究的抗焦虑特性的核心。
\n
• 血清素和多巴胺代谢：Selank已被研究对单胺神经递质代谢的效应。啮齿动物模型研究报告了下丘脑、海马和额叶皮层等多个脑区血清素（5-HT）和多巴胺代谢的变化。这些效应被认为有助于其抗焦虑和潜在益智特性。
\n
• 脑源性神经营养因子（BDNF）：部分研究表明Selank给药可能影响BDNF表达。BDNF是参与突触可塑性、记忆巩固和神经元存活的关键神经营养素——这些过程与认知功能直接相关。
\n
• 脑啡肽系统：部分研究报告Selank可影响脑啡肽酶系统，潜在调节内源性脑啡肽的降解。这一通路可能与其抗焦虑和镇痛研究特征有关。
\n
• 基因表达变化：转录组学研究报告，Selank在动物模型中给药可改变大量基因的表达，包括参与GABA能神经传递、炎症信号和神经营养通路的基因。这些广泛的转录效应提示Selank的机制远超任何单一受体相互作用。
\n

\n\n

研究档案与监管状态

\n\n

Selank已在俄罗斯获得作为抗焦虑药物的监管批准，以鼻腔喷剂形式提供。俄罗斯批准基于主要在俄罗斯研究机构开展的临床研究。在这些研究中，Selank在广泛性焦虑患者中展示了抗焦虑效应，研究人员注意到不存在苯二氮䓬类抗焦虑药通常相关的镇静、依赖潜力或戒断效应。

\n\n

动物模型中的临床前研究探索了Selank对学习和记忆任务的效应，报告了各种认知范式（包括被动回避、空间导航和条件反应任务）的改善。然而，大多数已发表的人体临床数据来自俄语文献，达到西方监管标准的大规模随机对照试验仍然有限。

\n\n

Selank未获FDA或EMA批准，在俄罗斯以外仍是研究性化合物。

\n\n

Semax：具有神经保护研究的合成ACTH片段

\n\n

起源与结构

\n\n

Semax（Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro）是促肾上腺皮质激素（ACTH）片段4-10的合成肽类似物，与Selank一同由俄罗斯科学院分子遗传学研究所开发。与Selank类似，Semax引入C末端Pro-Gly-Pro序列以增强代谢稳定性。然而，关键的是，尽管源自ACTH片段，Semax并不表现ACTH的激素（类固醇生成）活性——它不刺激肾上腺皮质醇释放。它所参与的黑素皮质素相关信号是中枢神经系统中黑素皮质素活性的神经调节臂。

\n\n

作用机制

\n\n

Semax是益智肽中机制研究最为广泛的之一，研究跨越数十年：

\n\n

\n
• BDNF和NGF上调：Semax研究的核心焦点是其刺激脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）表达的能力。多项动物研究报告，Semax给药后多个脑区BDNF mRNA和蛋白水平呈剂量依赖性增加。BDNF在长时程增强（被认为是学习和记忆基础的细胞机制）中发挥关键作用。
\n
• 黑素皮质素受体活性：作为ACTH类似物，Semax与黑素皮质素受体相互作用，特别是脑中表达的MC3和MC4亚型。中枢神经系统中的黑素皮质素信号与注意力、学习、记忆巩固和神经保护有关。这一通路使Semax在机制上有别于大多数其他益智肽。
\n
• 神经保护：重大研究兴趣集中在Semax的潜在神经保护效应。缺血性脑卒中动物模型显示Semax给药可能减少梗死体积并改善功能结局。拟议的神经保护机制包括抗氧化活性、抗炎效应、凋亡通路调节和对易损神经元神经营养支持的增强。
\n
• 多巴胺能和血清素能效应：Semax已被研究对单胺神经递质系统的效应。研究报告特定脑区多巴胺和血清素转化增加，这可能有助于其拟议的注意力、动机和情绪效应。
\n
• 基因表达和转录组效应：大规模基因表达研究表明，Semax可调节脑内数百个基因的表达，包括参与神经营养因子信号、免疫反应、血管功能和细胞应激反应的基因。这种广泛的转录组足迹提示多效性神经保护和神经调节效应。
\n

\n\n

研究档案与监管状态

\n\n

Semax已在俄罗斯获批用于多种适应症，包括缺血性脑卒中恢复、认知障碍、消化性溃疡（通过减轻应激机制）以及作为一般性益智剂。在批准的俄罗斯制剂中经鼻腔给药，通常为0.1%或1%溶液。

\n\n

俄罗斯关于Semax的临床研究跨越数十年，包括脑卒中患者、认知障碍个体和健康志愿者的研究。研究人员报告了注意力、记忆和认知处理速度的改善以及脑卒中恢复中的神经保护效应。这些研究的安全性通常良好，报告的不良反应极少。

\n\n

与Selank一样，Semax未获FDA或EMA批准，大多数临床证据来自俄语出版物。西方监管标准的随机对照试验仍然有限。

\n\n

Dihexa（PNB-0408）：具有强效神经营养活性的血管紧张素IV类似物

\n\n

起源与结构

\n\n

Dihexa（N-己酰基-Tyr-Ile-(6)氨基己酸酰胺），也称PNB-0408，是由华盛顿州立大学研究人员（尤其是Joseph Harding博士和John Wright博士实验室）开发的合成肽类似物。它被设计为血管紧张素II的六肽片段血管紧张素IV（Ang IV）的稳定、口服活性类似物，后者与AT4受体（现被识别为胰岛素调节氨肽酶，即IRAP）结合。

\n\n

Dihexa在研究文献中引人注目之处是临床前研究中报告的非凡效力。研究人员描述它在某些体外试验中促进神经元连接的能力比BDNF强达1000万倍——这一声明虽然引人注目，但需要谨慎的背景解读。

\n\n

作用机制

\n\n

Dihexa拟议的机制围绕一种新型神经营养信号通路：

\n\n

\n
• HGF/c-Met通路：Dihexa神经营养活性的主要拟议机制涉及肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met。Harding实验室的研究表明，Dihexa可通过促进HGF二聚化（c-Met受体完全激活所必需）来增强HGF/c-Met信号。HGF/c-Met轴在发育过程中已知可促进神经元存活、神经突生长和突触发生，并参与成体大脑中的突触可塑性。
\n
• 突触发生：体外研究表明，Dihexa可在极低浓度下促进神经元间新突触连接的形成。这种突触生成活性被认为是动物行为研究中观察到的认知增强效应的基础。
\n
• IRAP相互作用：作为血管紧张素IV类似物，Dihexa还与IRAP相互作用。这种相互作用在脑中的生理意义仍是活跃研究领域，但IRAP抑制已在动物模型中独立与记忆增强相关，可能通过突触处神经肽可用性的调节实现。
\n

\n\n

研究档案与证据质量

\n\n

Dihexa的证据几乎完全来自临床前研究。老龄大鼠和东莨菪碱诱导认知障碍模型中的动物研究报告了空间学习和记忆任务的显著改善。该化合物在中枢和外周给药（包括口服灌胃）时均显示出效果，提示潜在的口服生物利用度——对肽类化合物而言是重要的实际优势。

\n\n

然而，关于Dihexa研究有几个重要注意事项：

\n\n

\n
• 已发表的研究主要来自单一实验室，其他研究组的独立重复仍然有限。
\n
• "比BDNF强1000万倍"的说法指特定体外试验条件，不应推及体内效力比较。
\n
• 截至本综述时，尚无已发表的人体临床试验。
\n
• HGF/c-Met通路也与某些肿瘤过程有关，强效HGF/c-Met激活的长期安全影响尚未经过彻底评估。
\n
• Dihexa未获任何监管机构批准，仍是早期阶段的研究化合物。
\n

\n\n

一家名为Athira Pharma（前身为M3 Biotechnology）的公司基于类似的HGF/c-Met调节技术开发相关化合物，但临床项目遭遇挫折，这些临床候选药物与Dihexa本身的关系并不直接。

\n\n

P21（P021）：靶向神经发生的CNTF来源肽

\n\n

起源与结构

\n\n

P21，也称P021，是一种从睫状神经营养因子（CNTF）活性区域衍生的小型合成肽（Ac-DGGL-NH2）。它由纽约州发育障碍基础研究所的研究人员（包括阿尔茨海默病知名研究者Khalid Iqbal博士）开发。P21被设计成以更小、更易成药的分子格式捕获CNTF的神经营养特性，有可能穿越血脑屏障。

\n\n

作用机制

\n\n

P21拟议的机制涉及促进神经可塑性的双通路方法：

\n\n

\n
• BDNF通路增强：研究提示P21可增加BDNF信号，特别是在海马中（大脑学习和记忆的关键区域）。BDNF表达增加被认为支持突触可塑性和新生神经元的存活。
\n
• 神经发生刺激：P21研究的关键领域是其刺激成体海马神经发生的能力——在海马齿状回中生成新神经元。成体神经发生被认为在模式分离、空间记忆和情绪调节中发挥重要作用。P21已被报告可增加年轻和老龄动物模型海马中神经祖细胞的增殖和存活。
\n
• 抗tau和抗淀粉样蛋白效应：在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中，P21处理与tau过度磷酸化减少和淀粉样斑块负担降低相关。这些效应被认为是神经营养支持增强的继发效应，可能涉及抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β）——与tau磷酸化有关的激酶。
\n
• 树突复杂性：形态学研究报告，P21处理增加海马神经元的树突分支和棘密度——与突触连接增强和认知功能相关的结构改变。
\n

\n\n

研究档案与证据质量

\n\n

P21已在与神经退行性疾病和认知衰老相关的多种动物模型中进行研究。转基因阿尔茨海默病小鼠模型（3xTg-AD）中的研究显示学习和记忆改善，同时伴有上述神经生物学变化。老龄野生型大鼠的研究报告了类似的认知益处，提示P21的效应不局限于疾病模型，可能也能解决年龄相关认知下降。

\n\n

值得注意的是，P21在外周给药（某些研究中皮下注射甚至口服给药）时显示出效果，提示全身递送有足够的生物利用度。该化合物在动物研究中显示出良好的安全性，没有与全长CNTF相关的体重减轻副作用。

\n\n

然而，P21仍处于临床前阶段。尚无已发表的人体临床试验，从啮齿动物模型到人类转化神经发生促进效应是神经科学中的重大且未解决问题，因为成体人类海马神经发生的程度和功能意义仍存在争议。

\n\n

PE-22-28：一种源自PACAP的新型益智肽

\n\n

起源与结构

\n\n

PE-22-28是一种来自垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的合成肽片段，对应于PACAP序列的修饰片段。PACAP是一种38氨基酸神经肽，在中枢神经系统中具有广泛的神经营养、神经调节和神经保护功能。它以两种生物活性形式存在——PACAP-38和截短的PACAP-27——并通过三种受体发挥作用：PAC1（PACAP特异性）、VPAC1和VPAC2（与血管活性肠肽VIP共用）。

\n\n

PE-22-28被开发来捕获PACAP信号的特定认知增强特性，同时将肽缩小到更小、更易处理的分子格式。

\n\n

作用机制

\n\n

\n
• PAC1受体信号：PE-22-28被认为主要通过PAC1受体发挥作用，该受体在学习和记忆相关脑区高度表达，包括海马、皮层和杏仁核。PAC1受体激活刺激腺苷酸环化酶和细胞内环AMP（cAMP）产生，参与下游信号级联，包括蛋白激酶A（PKA）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。CREB磷酸化是记忆巩固最为确立的分子标志之一。
\n
• 神经营养支持：通过PAC1介导的信号，PE-22-28可能促进神经营养因子表达，支持神经元存活和可塑性。PACAP信号已被广泛与BDNF表达、抗凋亡信号和神经元抗氧化防御机制联系起来。
\n
• 突触可塑性：PAC1受体激活参与的cAMP/PKA/CREB通路是海马长时程增强（LTP）的核心，从理论角度使PE-22-28在机制上处于有利位置，作为潜在认知增强剂。
\n

\n\n

研究档案与证据质量

\n\n

PE-22-28是研究中较新的益智肽之一，因此可用的证据基础相应有限。已发表的研究来自少数研究，主要在啮齿动物行为模型中。虽然母分子PACAP在认知和神经保护中的作用有着丰富而扎实的研究文献，但PE-22-28片段的特定药理学特征仍处于早期阶段。

\n\n

对PE-22-28感兴趣的研究人员应注意，它代表分离和微型化一种特征明确的神经肽的特定功能域的尝试。更广泛的PACAP文献为该肽拟议机制提供了理论支持，但不能直接外推至PE-22-28本身。尚未开展临床研究。

\n\n

Pinealon：用于脑和松果体功能的三肽生物调节剂

\n\n

起源与结构

\n\n

Pinealon（Glu-Asp-Arg）是在俄罗斯生物调节肽研究项目框架内开发的合成三肽生物调节剂，主要与圣彼得堡生物调控和老年学研究所Vladimir Khavinson教授的工作相关。该项目开发了一系列短肽（通常2-4个氨基酸），被认为作为基因调控剂发挥作用，能够穿透细胞核并直接与DNA相互作用，以组织特异性方式调节基因表达。

\n\n

作用机制

\n\n

Pinealon的拟议机制与Selank或Semax等肽的受体介导机制有根本不同：

\n\n

\n
• 表观遗传基因调控：根据生物调节肽理论，Pinealon与脑和松果体功能相关基因启动子区域中的特定DNA序列相互作用，在转录水平调节其表达。这种直接肽-DNA相互作用的拟议机制在Khavinson实验室的多篇论文中有所描述，但仍在西方肽药理学主流之外。
\n
• 松果体功能：Pinealon被专门设计来支持松果体功能——松果体产生褪黑素，在昼夜节律调节中发挥关键作用。开发实验室的研究报告，Pinealon可在应激条件下影响褪黑素合成和松果体细胞活力。
\n
• 神经保护：细胞培养研究检验了Pinealon对暴露于各种应激（包括氧化应激和缺氧）神经元的效应。部分研究报告了保护效应，Pinealon处理培养物中细胞死亡标志物减少，细胞活力改善。
\n
• 抗氧化特性：研究提示Pinealon可能具有抗氧化特性，潜在减少神经组织中的活性氧和氧化损伤。
\n

\n\n

研究档案与证据质量

\n\n

Pinealon是俄罗斯科学机构广泛研究的更大生物调节肽家族的一部分。已发表文献包括细胞培养研究、动物实验和一些人体观察性研究，主要在老年人群中。报告的益处包括老年受试者认知功能、睡眠质量和脑衰老标志物的改善。

\n\n

然而，Pinealon证据基础有几个重要注意事项：

\n\n

\n
• 如此短的肽直接与DNA相互作用的拟议机制在主流分子药理学中并未被广泛接受，需要进一步独立验证。
\n
• 大多数已发表研究来自单一研究网络，国际团体的独立重复仍然有限。
\n
• 三肽对特定DNA序列的特异性在热力学上存疑，考虑到三氨基酸肽与DNA能够产生的有限分子接触数量。
\n
• 按西方临床试验标准，人体研究通常规模较小，通常缺乏严格的盲法和随机化。
\n

\n\n

Pinealon未获任何主要西方监管机构批准，应被视为早期阶段的研究化合物。

\n\n

Cortagen：用于皮质功能的生物调节肽

\n\n

起源与结构

\n\n

Cortagen（Ala-Glu-Asp-Pro）是Khavinson研究计划中的另一种合成四肽生物调节剂，旨在靶向大脑皮层功能。与Pinealon一样，它属于被认为以组织特异性方式影响基因表达的短生物调节肽类别。

\n\n

作用机制

\n\n

\n
• 皮层特异性基因调控：Cortagen被认为与皮层神经元功能相关的DNA序列相互作用，调节参与神经元信号传导、神经营养支持和神经保护的基因表达。组织特异性——皮层神经元而非松果体细胞——被认为源于肽的特定氨基酸序列及其与特定DNA基序的优先相互作用。
\n
• 神经保护：细胞培养研究检验了Cortagen对应激条件下皮层神经元的效应，部分研究报告凋亡减少和神经元存活改善。
\n
• 认知功能：动物研究调查了Cortagen对学习和记忆任务的效应，部分文献报告老龄或认知障碍动物的改善。
\n

\n\n

研究档案与证据质量

\n\n

Cortagen与Khavinson计划中Pinealon和其他生物调节肽具有相同的证据档案优势和局限性。已发表研究包括体外、动物和有限的人体观察性数据，主要来自俄罗斯机构。部分老年人群临床研究报告了认知功能和脑生物标志物的改善，但这些证据尚未经过西方监管批准通常所需水平的审查。

\n\n

与所有生物调节肽一样，拟议机制仍是科学争议的对象，在可以对Cortagen的疗效和作用机制得出明确结论之前，需要独立的国际验证。

\n\n

比较分析：机制、证据质量和研究阶段

\n\n

机制多样性

\n\n

益智肽格局最引人注目的方面之一是拟议机制的多样性。这七种肽代表至少四种根本不同的认知增强方法：

\n\n

\n
• 神经递质调节：Selank（GABA能、单胺能）主要通过经典神经递质系统发挥作用，原理上类似于传统药理学方法，但可能具有更高的选择性。
\n
• 神经营养因子增强：Semax（BDNF/NGF上调）、Dihexa（HGF/c-Met促进）、P21（BDNF/神经发生）和PE-22-28（cAMP/CREB通路）均靶向神经营养信号，但通过不同的上游机制。这种对神经营养通路的汇聚反映了神经科学中突触可塑性和神经元健康是认知功能基础这一日益增长的共识。
\n
• 黑素皮质素信号：Semax参与黑素皮质素受体在益智化合物中代表独特机制，利用对注意力、动机和神经可塑性具有广泛调节效应的神经肽系统。
\n
• 生物调节（表观遗传）：Pinealon和Cortagen提出了根本不同的机制——通过肽-DNA相互作用直接进行基因调控——如果得到验证，将代表一种新型药理学范式。
\n

\n\n

证据质量层级

\n\n

这些肽的证据质量差异显著。从最强到最弱的证据基础大致排列：

\n\n

\n
1. Semax：最广泛的证据基础，包括数十年的临床前研究、多项临床研究（主要为俄语），在俄罗斯获得多个适应症的监管批准，以及不断增长的转录组学和机制数据。临床前研究中脑卒中模型神经保护效应的证据尤为有力。
\n
2. Selank：强有力的临床前证据，俄罗斯作为抗焦虑药的监管批准，以及部分支持抗焦虑和益智效应的临床数据。专门针对认知效应的证据基础不如Semax广泛。
\n
3. P21：来自受人尊敬的阿尔茨海默病研究团队的扎实临床前证据基础，多种动物模型中发现一致。机制依据得到更广泛的CNTF和神经发生文献的充分支持。
\n
4. Dihexa：引人注目的临床前数据和新型机制，但仅限于单一主要研究团体。效力声明值得注意，但需要独立重复和背景解读。与HGF/c-Met信号相关的安全顾虑值得关注。
\n
5. PE-22-28：在PACAP生物学中具有强大的理论基础，但针对特定片段的直接证据有限。更广泛的PACAP文献支持但不能直接外推。
\n
6. Pinealon和Cortagen：生物调节肽有来自俄罗斯机构的大量发表记录，但其拟议机制的合理性面临重大质疑。这些化合物尤其需要独立的国际验证。
\n

\n\n

研究阶段摘要

\n\n

此处综述的七种肽均未完成西方国家（FDA、EMA）的完整监管批准程序。Selank和Semax已在俄罗斯获得监管批准。Dihexa相关化合物通过Athira Pharma进入了早期临床开发，但该项目遭遇挫折，这些临床候选药物与Dihexa本身的关系并不直接。P21、PE-22-28、Pinealon和Cortagen按西方标准仍处于临床前开发阶段。

\n\n

展望：益智肽研究的未来

\n\n

益智肽研究正处于一个迷人的转折点。对肽如何影响认知功能的机制理解已显著进步，特别是关于神经营养因子信号、突触可塑性和神经发生。本文综述肽所代表的方法多样性表明，基于肽的认知增强最终可能同时解决大脑健康的多个方面。

\n\n

然而，重大的转化挑战依然存在。从有前景的临床前发现到经过验证的临床结局的转变对整个药理学中的许多神经保护和益智化合物来说已证明困难重重。与肽稳定性、生物利用度和血脑屏障穿透相关的实际挑战继续推动对新型递送方法和稳定肽类似物的研究。

\n\n

先进神经影像、生物标志物技术和认知评估工具的日益普及，可能通过为人体研究中检测认知效应提供更灵敏的终点来加速临床研究。此外，随着我们对认知衰老和神经退行性变分子基础的理解不断深入，靶向特定通路的肽类干预措施的理性设计可能变得日益复杂。

\n\n

关注这一领域的研究人员和人士应以适当的科学谨慎态度对待益智肽声明，认识到临床前前景与经证实的临床实用性之间的距离。本文综述的化合物代表一个值得持续科学关注的活跃且不断演进的研究领域。

\n\n

本文仅供教育和信息参考。不构成医疗建议、诊断或治疗推荐。在任何健康相关问题或决策方面，请始终咨询合格的医疗保健专业人员。

\n